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Leonard et Sheldon brillent par leur intelligence en physique quantique, mais leur compréhension des relations humaines reste limitée. Leur quotidien de scientifiques solitaires bascule lorsque Penny emménage dans l'appartement d'à côté. Cette jeune femme dynamique, serveuse le jour et aspirante comédienne le soir, va bouleverser leur univers aseptisé. Avec son franc-parler et son approche pragmatique de la vie, elle devient malgré elle leur guide dans le monde complexe des interactions sociales. Entre théories scientifiques et leçons de vie improvisées, ces voisins si différents vont découvrir qu'ils ont beaucoup à s'apporter.